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鋅是人體中含量第二豐富的過渡金屬離子，在各種生物過程中發揮著重要作用。在正常生理條件下，細胞內鋅穩態是通過巧妙地調節鋅泵入、泵出并維持二者之間的動態平衡來實現的，而鋅穩態失衡與許多病理有關，如糖尿病、阿爾茨海默病和癌癥。值得注意的是，鋅穩態對人體免疫系統的調節至關重要，然而目前關于Zn2+金屬配合物或離子載體用于誘導Zn2+介導的免疫反應的報道仍很少。
隨著金屬免疫學的興起，金屬藥物在癌癥免疫治療中的潛力引起了廣泛關注。目前含有噻吩衍生物的金屬配合物是有效的抗癌候選藥物，如臨床實驗中的釕配合物TLD1433和本課題組之前報導細胞膜錨定的錸配合物ReCA。然而，它們都是用于光動力療法(PDT)的光敏劑。在該研究中，鄰菲羅啉并咪唑噻吩被認為是具有Zn 2+適度親和力的硫供體，其中咪唑作為N供體，噻吩作為S供體，其設計基于活細胞中Zn-S鍵的普遍存在。
圖1Pt3與Zn滴定之后的600 MHz 1H NMR核磁變化
如圖所示，新開發的三噻吩修飾的環金屬化Pt(IV)配合物(Pt3)在誘導DNA損傷的同時破壞鋅穩態，其表現為鋅調節蛋白(Zn 2+轉運蛋白：ZIP, ZnT和金屬硫蛋白MT)的異常轉錄水平和胞漿Zn 2+的過量積累，這進一步干擾了細胞內氧化還原穩態，表現為ROS清除劑(MT和Cu, Zn-超氧化物歧化酶SOD1)的下調、谷胱甘肽(GSH)的消耗、谷胱甘肽過氧化物酶4 (GPX4)的失活以及脂質過氧化物的積累，細胞內氧化還原穩態也遭到破壞，使其對三陰性乳腺癌細胞具有納摩爾水平的細胞毒性。
圖2 鋅穩態破壞導致胞質Zn2+過量積累及氧化還原穩態失衡
鋅和氧化還原穩態的同時破壞導致炎性細胞死亡-焦亡，并伴隨著細胞骨架重構，微管被明顯破壞為萎縮紡錘絲狀和紊亂的點狀，進而促進細胞膨脹、細胞膜孔洞的形成和細胞損傷相關分子模式(DAMPs)的釋放。結果顯示，腫瘤微環境中免疫反應被激活：促進樹突細胞的成熟化和抗原遞呈能力，進而在體內充分激活T細胞依賴的適應性免疫應答，增加了腫瘤浸潤的毒性T細胞(CD8+)和輔助T細胞(CD4+)表達，最終不僅消除原發性腫瘤，也消除了遠處的腫瘤。
圖3 體內抗腫瘤治療和及其免疫應答
同時，這項工作提出了鋅穩態藥物的新概念，這是第一個被設計通過調節鋅穩態來激活抗腫瘤免疫反應的金屬配合物，為癌癥化療免疫治療中新型金屬藥物的設計提供了全新的方向，也為后續學者研究提供理論基礎。
相關結果發表 Angewandte Chemie International Edition上，文章的第一作者是中山大學化學學院的博士研究生蘇緒賢，毛宗萬教授和曹乾副教授為該論文共同通訊作者。
參考文獻：
Su X, Liu B, Wang WJ, Peng K, Liang BB, Zheng Y, Cao Q, Mao ZW. Disruption of Zinc Homeostasis by A Novel Platinum(IV)-Terthiophene Complex for Anti-Tumor Immunity. Angew Chem Int Ed Engl. 2022 Dec 22. doi: 10.1002/anie.202216917. Epub ahead of print. PMID: 36546893.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36546893/
來源：BioMed科技
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